Zusammensetzung

Wirkstoffe

Dextromethorphani hydrobromidum, Doxylamini hydrogenosuccinas, Ephedrini sulfas, Paracetamolum.

Hilfsstoffe

Ethanolum 15 % Vol., Saccharum, Aromatica, Conserv.: E 211, Color.: E 104, E 132, Excip. ad solutionem.

Hinweis für Diabetiker: Eine Dosis (= 30 ml) enthält 140 kJ, entsprechend 0.82 Brotwerten. Zuckergehalt: 8.25 g.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

30 ml Sirup enthalten: 15 mg Dextromethorphanhydrobromid, 7.5 mg Doxylaminhydrogensuccinat, 8 mg Ephedrinsulfat und 600 mg Paracetamol.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Linderung von Schnupfen- und Erkältungssymptomen sowie grippaler Infekte.

Dosierung/Anwendung

Erwachsene ab 18 Jahren 1mal täglich abends vor dem Schlafengehen 1 Messbecher voll Sirup (= 30 ml = 2 Esslöffel).

Um das Risiko einer Überdosierung zu verhindern, sollte sichergestellt werden, dass andere Arzneimittel, die gleichzeitig eingenommen werden, kein Paracetamol enthalten.

Falls die Symptome länger als 3 Tage anhalten, ohne dass eine Verbesserung eintritt, soll der Arzt oder die Ärztin aufgesucht werden.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Kinder und Jugendliche:

Die Sicherheit und Wirksamkeit bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren ist nicht gezeigt.

Kontraindikationen

Dieses Arzneimittel ist nicht bestimmt für Kinder und Jugendliche unter 18 Jahren, Alkoholiker, Epileptiker, Hirngeschädigte, Schwangere und Stillende.

Für folgende Erkrankungen/Situationen besteht eine Kontraindikation:

•Engwinkelglaukom;

•Überempfindlichkeit gegenüber Paracetamol und verwandten Substanzen, Dextromethorphanhydrobromid, Doxylaminhydrogensuccinat, Ephedrinsulfat oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung;

•schwere Leberfunktionsstörungen (Leberzirrhose und Aszites) / akute Hepatitis oder dekompensierte aktive Lebererkrankung;

•Nierenfunktionsstörungen;

•hämolytische Anämie;

•gleichzeitige Behandlung mit einem MAO-Hemmer oder mit einem serotoninergen Arzneimittel (z.B. gewisse Antidepressiva und Anorektika) oder innerhalb von 14 Tagen nach Absetzen einer solchen Behandlung;

•hereditäre konstitutionelle Hyperbilirubinämie (Morbus Meulengracht);

•Fruktose-Intoleranz z.B. bei hereditären Fruktose-1,6-diphosphatase-Mangel (beim metabolischen Abbau des in diesem Präparat enthaltenen Süssstoffes Saccharose entsteht Fruktose);

•Epilepsie;

•schwere koronare Herzkrankheit;

•schwere Hypertonie.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

In folgenden Fällen ist vor dem Behandlungsbeginn eine ärztliche Konsultation erforderlich:

•Leberinsuffizienz;

•Glucose-6-Phosphat-Dehydrogenase-Mangel (kann zu hämolytischer Anämie führen);

•gleichzeitiger Gebrauch von potentiell lebertoxischen oder leberenzyminduzierenden Arzneimitteln;

•höhere Dosierungen als empfohlen bergen das Risiko einer sehr schweren Leberschädigung. Klinische Symptome einer Leberschädigung können normalerweise nach 1–2 Tagen nach einer Paracetamol-Überdosierung gesehen werden. Eine maximale Leberschädigung kann gewöhnlich nach 3–4 Tagen beobachtet werden. Die Behandlung mit einem Antidot soll so schnell wie möglich begonnen werden (siehe «Überdosierung»);

•Paracetamol kann schwere Hautreaktionen wie akutes generalisiertes pustulöses Exanthem (AGEP), Stevens-Johnson Syndrom (SJS), und toxisch-epidermale Nekrolyse (TEN) auslösen, welche tödlich sein können. Patienten sollten über die Symptome schwerer Hautreaktionen informiert werden und die Anwendung des Arzneimittels sollte beim ersten Auftreten von Hautreaktionen oder anderer Anzeichen einer Überempfindlichkeit abgebrochen werden;

•Vorsicht ist geboten bei neurologischen Störungen, Hypertonie, Herzkrankheiten, Diabetes, Schilddrüsenerkrankungen, Glukose-6-Phosphat-Dehydrogenase-Mangel, Prostatahypertrophie, Asthma, chronisch-obstruktiver Lungenerkrankung oder anderen Zuständen mit einer respiratorischen Insuffizienz oder erhöhter bronchialer Schleimbildung, Patienten, die auf einen der Inhaltsstoffe allergisch sind;

•Vorsicht ist geboten bei Alkoholüberkonsum. Alkohol kann die Hepatotoxizität von Paracetamol steigern, dies insbesondere bei gleichzeitiger Nahrungskarenz. In solchen Fällen kann bereits eine therapeutische Paracetamoldosis zu Leberschädigung führen;

•der Patient soll darauf aufmerksam gemacht werden, dass VICKS MediNait nicht über längere Zeit regelmässig eingenommen werden darf. Antitussiva sollten nur kurzfristig ohne Abklärung der Ursache des Hustens eingenommen werden. In der Patienteninformation wird darauf hingewiesen, dass der Arzt oder die Ärztin aufgesucht werden soll, falls die Symptome länger als 3 Tage anhalten, ohne dass eine Verbesserung eintritt;

•die langfristige Einnahme von Schmerzmitteln, insbesondere bei Kombination mehrerer schmerzstillender Wirkstoffe, kann zur dauerhaften Nierenschädigung mit dem Risiko eines Nierenversagens (Analgetika-Nephropathie) führen;

•der Patient ist darauf hinzuweisen, dass bei chronischer Einnahme von Analgetika Kopfschmerzen auftreten können, die zu erneuter Einnahme und damit wiederum zum Unterhalt der Kopfschmerzen führen können (sogenanntes Analgetika-Kopfweh);

•bei Patienten mit erschöpftem Glutathionstatus wie z.B. bei einer Sepsis, kann die Anwendung von Paracetamol das Risiko einer metabolischen Azidose erhöhen;

•Dextromethorphan ist ein Substrat und der Metabolit 3-Methoxymorphinon ein Hemmer von CYP2D6. Die gleichzeitige Einnahme von CYP2D6-Hemmern und anderer Arzneimittel, die über dieses Isoenzym metabolisiert werden, kann zu einer gegenseitigen Erhöhung der Wirkstoffspiegel und zur Verzögerung der Elimination führen. Dies betrifft insbesondere Antidepressiva (Serotoninwiederaufnahme-Hemmer, MAO-Hemmer, trizyklische Antidepressiva, Lithium), Betablocker (z.B. Metoprolol, Timolol), H2-Rezeptorantagonisten (Cimetidin und Ranitidin) und die sogenannten nicht-sedierenden Antihistaminika (insbesondere Astemizol, Terfenadin) (siehe «Kontraindikationen»). Die Kombination mit anderen Opioiden ist zu vermeiden. Besondere Gefahr von verstärkten Nebenwirkungen und Interaktionen besteht daher auch bei genetisch prädisponierten Patienten (CYP2D6 «slow metabolizer» ca. 15 % der Bevölkerung);

•Dextromethorphan  darf nicht in höheren Dosen oder länger als empfohlen verwendet werden, da entsprechender Missbrauch das Risiko einer psychischen Arzneimittelabhängigkeit und signifikanter Nebenwirkungen im zentralen Nervensystem in sich trägt;

•es wurden Fälle von Dextromethorphan-Missbrauch gemeldet. Vorsicht ist besonders bei Jugendlichen und jungen Erwachsenen sowie bei Patienten mit einer Vorgeschichte bzgl. Drogenmissbrauch oder psychoaktiven Substanzen geboten;

•zusätzlich hat Dextromethorphan ein Abhängigkeitspotential. Bei längerem Gebrauch können sich Toleranz mit Überdosierung, psychische und physische Abhängigkeit entwickeln;

•Serotonin-Syndrom: Serotonerge Wirkungen, einschliesslich der Entwicklung eines möglicherweise lebensbedrohlichen Serotonin-Syndroms, wurden für Dextromethorphan bei gleichzeitiger Einnahme von serotonergen Wirkstoffen wie selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmern (SSRIs) berichtet, die den Stoffwechsel von Serotonin (einschliesslich Monoaminoxidase-Hemmer (MAOIs)) und CYP2D6-Inhibitoren beeinträchtigen. Das Serotonin-Syndrom kann Veränderungen des mentalen Status, autonome Instabilität, neuromuskuläre Anomalien und/oder gastrointestinale Symptome umfassen. Bei Verdacht auf ein Serotonin-Syndrom sollte eine Behandlung mit VICKS MediNait eingestellt werden;

•Vorsicht ist geboten, wenn Paracetamol gleichzeitig mit Flucloxacillin verabreicht wird, da ein erhöhtes Risiko einer metabolischen Azidose mit vergrösserter Anionenlücke (high anion gap metabolic acidosis (HAGMA)) besteht, insbesondere bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung, Sepsis, Mangelernährung und anderen Ursachen für Glutathionmangel (z.B. chronischer Alkoholismus) sowie bei Patienten, die Paracetamol in maximalen Tagesdosen anwenden. Eine engmaschige Überwachung, einschliesslich der Untersuchungen auf Pidolsäure (Synonym: «5-Oxoprolin») im Urin, wird empfohlen;

•bei Kindern können im Falle einer Überdosierung schwerwiegende unerwünschte Ereignisse auftreten, einschliesslich neurologischer Störungen.

Interaktionen

Dextromethorphan ist ein Substrat und der Metabolit 3-Methoxymorphinon ein Hemmer von CYP2D6. Die gleichzeitige Einnahme von CYP2D6-Hemmern und anderer Arzneimittel, die über dieses Isoenzym metabolisiert werden, kann zu einer gegenseitigen Erhöhung der Wirkstoffspiegel und zur Verzögerung der Elimination führen. Dies betrifft insbesondere Antidepressiva (Serotoninwiederaufnahme-Hemmer, MAO-Hemmer, trizyklische Antidepressiva, Lithium), Betablocker (z.B. Metoprolol, Timolol), H2-Rezeptorantagonisten (Cimetidin und Ranitidin) und die sogenannten nicht-sedierenden Antihistaminika (insbesondere Astemizol, Terfenadin) (siehe «Kontraindikationen»). Die Kombination mit anderen Opioiden ist zu vermeiden. Besondere Gefahr von verstärkten Nebenwirkungen und Interaktionen besteht daher auch bei genetisch prädisponierten Patienten (CYP2D6 «slow metabolizer» ca. 15 % der Bevölkerung).

Personen, die mit MAO-Hemmern oder mit anderen sympathomimetischen Wirkstoffen behandelt werden, soll VICKS MediNait deshalb nicht verabreicht werden (erhöhtes Risiko einer hypertensiven Krise).

Die gleichzeitige Gabe von serotoninergen Arzneimitteln kann ein serotoninerges Syndrom auslösen (siehe «Kontraindikationen»).

Substanzen, die durch Induktion der Leberenzyme den Paracetamol-Metabolismus steigern und/oder Depletion des Glutathion-Spiegels in der Leber verursachen, erhöhen die Lebertoxizität des Paracetamols (Beispiele: Phenobarbital, Phenytoin, Carbamazepin, Isonicotinsäurehydrazin (Isoniazid, INH), Rifampizin, Doxorubicin, Alkohol).

Mittel, welche die Magenentleerung verlangsamen (z.B. Propanthelin), senken die Resorptionsgeschwindigkeit.

Mittel, welche die Magenentleerung beschleunigen (z.B. Metoclopramid), steigern die Resorptionsgeschwindigkeit.

Chloramphenicol: Die Eliminationshalbwertszeit von Chloramphenicol wird durch Paracetamol um das 5-fache verlängert.

Salicylamid: Salicylamid verlängert die Eliminationshalbwertszeit von Paracetamol und vermehrt den Anfall lebertoxischer Metabolite.

Chlorzoxazon: Bei gleichzeitiger Gabe von Paracetamol und Chlorzoxazon steigt die Hepatotoxizität beider Substanzen.

Zidovudin: Durch die gleichzeitige Anwendung von Zidovudin und Paracetamol wird die Neigung zu einer Neutropenie verstärkt.

Probenecid hemmt die Konjugation von Paracetamol mit Glucuronsäure und führt dadurch zu einer reduzierten Paracetamol-Clearance. Bei gleichzeitiger Einnahme sollte die Paracetamoldosis verringert werden.

Cholestyramin verringert die Aufnahme von Paracetamol.

Der antikoagulierende Effekt von Warfarin und anderen Kumarinen kann bei langfristiger, täglicher Einnahme von Paracetamol verstärkt auftreten und damit das Risiko von Blutungen erhöhen. Gelegentliche Einnahmen haben keinen signifikanten Effekt. Daten zur Interaktion von Paracetamol mit den neueren oralen Antikoagulantien (Dabigatran, Rivaroxaban, Apixaban) liegen nicht vor.

Alkoholkonsum kann die unerwünschten Wirkungen von VICKS MediNait verstärken.

Schläfrigkeit oder ZNS-Störungen können vermehrt auftreten, wenn zusätzlich Alkohol oder Sedativa eingenommen werden.

Vorsicht ist geboten, wenn Paracetamol gleichzeitig mit Flucloxacillin angewendet wird, da die gleichzeitige Anwendung mit einer metabolischen Azidose mit vergrösserter Anionenlücke in Zusammenhang gebracht wurde, insbesondere bei Patienten mit Risikofaktoren (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Es liegen keine Reproduktionsstudien beim Tier vor, und man verfügt über keine kontrollierten Studien bei schwangeren Frauen für gewisse Inhaltsstoffe dieses Sirups.

Für Dextromethorphan sind bisher keine teratogenen Effekte bekannt geworden. Für andere Substanzen vom Dextromethorphan-Typ ist jedoch bekannt, dass sie die zerebrale Entwicklung des Föten beeinträchtigen können. Falls Dextromethorphan pränatal verabreicht wird, kann eine atemdepressive Wirkung beim Neugeborenen nicht ausgeschlossen werden.

Für Paracetamol haben Reproduktionsstudien bei Tieren keine Risiken für die Föten gezeigt, aber man verfügt über keine kontrollierten Studien bei schwangeren Frauen. VICKS MediNait enthält 15 % Vol. Alkohol. VICKS MediNait darf nicht an schwangere Frauen verabreicht werden. Tritt während der Behandlung mit VICKS MediNait eine Schwangerschaft ein, soll die Behandlung abgebrochen werden.

Stillzeit

Paracetamol tritt in die Muttermilch über. Die Konzentration in der Muttermilch ist ähnlich wie die momentane Konzentration im Plasma der Mutter. Ebenso treten Dextromethorphan und seine Metaboliten in die Muttermilch über. Der Alkoholgehalt beträgt 15 % Vol. Folglich darf VICKS MediNait einer stillenden Mutter nicht verabreicht werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

VICKS MediNait kann auch bei bestimmungsgemässem Gebrauch das Reaktionsvermögen so weit verändern, dass die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Strassenverkehr oder zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigt wird. Dies gilt in verstärktem Masse bei längerer Anwendung des Präparates sowie bei gleichzeitigem Alkoholkonsum.

Unerwünschte Wirkungen

Die folgenden unerwünschten Wirkungen wurden in klinischen Studien und/oder nach Markteinführung mit VICKS MediNait beobachtet: «häufig» (≥1/100, < 1/10), «gelegentlich» (≥1/1'000, < 1/100), «selten» (≥1/10'000, < 1/1'000), «sehr selten» (< 1/10'000).

Erkrankungen des Blut- und Lymphsystems

Selten: Agranulozytose, allergisch bedingte Thrombozytopenie (bisweilen unter Ausbildung von Blutergüssen und Blutungen), hämolytische Anämie, Leukopenie, Neutropenie, Panzytopenie.

Erkrankungen des Immunsystems

Ein kleiner Teil (5–10 %) der Patienten mit Acetylsalicylsäure-induziertem Asthma oder anderen Manifestationen einer sogenannten Acetylsalicylsäure-Intoleranz kann in ähnlicher Weise auch auf Paracetamol reagieren (Analgetika-Asthma).

Selten: Überempfindlichkeitsreaktion in Form von Asthma, Atemnot, Bronchospasmen, Schwellungen im Gesicht, Quincke Oedem (Angioödem), Schweissausbruch, Übelkeit, anaphylaktischer Schock, Hautreizung, Lichtempfindlichkeit, Urtikaria, Blutdruckabfall bis hin zum Schock.

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig: Sedation.

Gelegentlich: Kopfschmerzen, psychomotorische Störungen, verschwommenes Sehen.

Selten: Halluzinationen, paradoxe Reaktion Erregunsgzustaende, Schlaflosigkeit, Benommenheit, Unruhe, Verwirrtheit.

Herzerkrankungen

Selten: Tachykardie, Arrhythmie, EKG Veränderungen, Blutdruckanstieg, Blutdruckabfall, Palpitationen.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig: Erbrechen, Inappetenz, Nausea.

Selten: Bauchschmerzen, Diarrhö, Erbrechen, Magenreizungen, Obstipation, Reflux, trockener Mund.

Leber- und Gallenerkrankungen

Siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Überdosierung».

Selten: erhöhte Lebertransaminase-Werte.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Gelegentlich: Erythematöse, urtikarielle Hautreaktionen und Hautrötungen.

Selten: Überempfindlichkeitsreaktionen.

Sehr selten: Akutes generalisiertes pustulöses Exanthem (AGEP), Steven Johnson Syndrom (SJS), toxisch-epidermale Nekrolyse (TEN, Lyell Syndrom).

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Selten: Störungen beim Wasserlassen (Prostatavergrößerung kann prädisponierender Faktor sein).

Doxylaminsuccinat, ein Antihistaminikum mit ebenfalls beruhigenden Eigenschaften, kann eine verlängerte sedative Wirkung bei sensiblen Personen hervorrufen. Deshalb sollten während einer Behandlung mit VICKS MediNait weder Maschinen bedient noch Motorfahrzeuge geführt werden (siehe «Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen»). Schwindel oder paradoxe Erregung sind ebenfalls möglich.

Häufigkeit und Schweregrad von unerwünschten Wirkungen sind z. T. von der Dosierung und der Anwendungsdauer abhängig (siehe «Pharmakokinetik» und «Überdosierung»).

Für den Menschen ist bekannt, dass die orale Aufnahme von mehr als 6 g Paracetamol (entsprechend mehr als 300 ml VICKS MediNait) mit Plasmakonzentrationen von 200–300 µg/ml nach 4 h, 100–150 µg/ml nach 8 h, 50–80 µg/ml nach 12 h und 30–45 µg/ml nach 15 h zu Leberschäden mit tödlichem Verlauf im Coma hepaticum führen kann. Die Hepatotoxizität von Paracetamol steht in direkter Abhängigkeit zur Plasmakonzentration. Enzyminduktoren und Alkohol können auch bei sonst nicht toxischen Dosen von Paracetamol Leberschäden auslösen.

Fälle von reversibler, aktiver, chronischer Hepatitis sind bereits bei oralen Tagesdosen von 3.9 und 2.9 g und einer Anwendungsdauer von 1 Jahr beschrieben.

Deutlich leberschädigende Wirkungen können bei einer längerfristigen Anwendung von erhöhten oralen Tagesdosen (um 6 g Paracetamol) über z.B. 3 Wochen auch bei fehlender Vorschädigung der Leber auftreten.

Überdosierung

Eine unverzügliche medizinische Betreuung ist im Falle einer Überdosierung notwendig, auch wenn die Symptome nicht präsent sind.

Dextromethorphan

Symptome

Eine Überdosierung kann direkt (akut) auftreten, aber auch bei einer mehr als 3–4 Tage dauernden Einnahme von erheblich höheren Dosen sowie bei Vorliegen einer verzögerten Elimination (genetisch bedingt oder durch Interaktionen).

Sie kann zu folgenden Symptomen führen: Verstärkung der weiter oben aufgeführten unerwünschten Wirkungen, insbesondere der zentralen Effekte und einer Atemdepression. Des Weiteren können auftreten: Übelkeit, Erbrechen, Dystonie, Unruhe, Verwirrtheit, Kardiotoxizität (Tachykardie, abnormales EKG einschliesslich QTc-Verlängerung), Blutdruckanstieg, verschwommenes Sehen, Nystagmus, Ataxie, Harnretention, erhöhter Muskeltonus, Krampfanfälle, Hysterie, Erregbarkeit, Schlaflosigkeit, Schläfrigkeit, Benommenheit, instabiles Gehen, Halluzinationen und toxische Psychosen mit Halluzinationen und Übererregbarkeit.

Bei massiver Überdosierung können folgende Symptome auftreten: Koma, Atemdepression, Krämpfe. Einzelfälle von Überdosierungen bei Kindern und Jugendlichen verliefen letal.

Behandlung

Aktivkohle kann asymptomatischen Patienten verabreicht werden, die innerhalb der letzten Stunde eine Überdosis Dextromethorphan eingenommen haben.

Für Patienten, die Dextromethorphan eingenommen haben und sediert oder komatös sind, sowie bei Atemdepression, kann Naloxon, in den üblichen Dosen wie zur Behandlung einer Opioidüberdosierung, in Betracht gezogen werden. Es können Benzodiazepine gegen Konvulsionen und externe Kühlmassnahmen gegen Hyperthermie aufgrund des Serotonin-Syndroms angewendet werden.

Speziell bei Vorliegen einer Atemdepression haben sich Naloxon und bei Krämpfen Benzodiazepine als wirksames Antidot von Dextromethorphan erwiesen.

Paracetamol

Nach oraler Einnahme von 7.5–10 g Paracetamol bei Erwachsenen (bei prädisponierten Patienten wie z.B. solchen mit erhöhtem Alkoholkonsum oder verminderter Glutathionreserve bei Nahrungskarenz schon in geringeren Dosen) kommt es zu akuten Vergiftungserscheinungen an Zellen der Leber und des Nierentubulus in Form von lebensgefährlichen Zellnekrosen.

Plasmakonzentrationen von > 200 µg/ml nach 4 h, von > 100 µg/ml nach 8 h, von > 50 µg/ml nach 12 h und von > 30 µg/ml nach 15 h führen zu Leberschäden mit tödlichem Verlauf im Coma hepaticum. Die Hepatotoxizität steht in direkter Abhängigkeit zur Plasmakonzentration.

Erste Anzeichen klinischer Symptome einer Leberschädigung sind gewöhnlich nach 1–2 Tagen feststellbar und sie erreichen das Maximum nach 3–4 Tagen.

Symptome

1. Phase (= 1. Tag)

Übelkeit, Erbrechen, abdominelle Schmerzen, Appetitlosigkeit, allgemeines Krankheitsgefühl, Blässe, Schwitzen

2. Phase (= 2. Tag)

subjektive Besserung, Lebervergrösserung, erhöhte Transaminasewerte (AST, ALT), erhöhte Bilirubinwerte, Thromboplastinzeit verlängert, Zunahme der Laktatdehydrogenase

3. Phase (= 3. Tag)

Transaminasewerte (AST, ALT) stark erhöht, Ikterus, Hypoglykämie, Leberkoma.

Therapie

Eine wirksame Therapie sollte bereits bei Verdacht auf eine Intoxikation unverzüglich eingeleitet werden und folgende Massnahmen umfassen:

•Magenspülung (ist nur innerhalb der 1–2 h sinnvoll), nachfolgend Verabreichung von Aktivkohle.

•Orale Gabe von N-Acetyl-Cystein oder Methionin. In Situationen, wo die orale Applikation des Antidots nicht oder nicht gut möglich ist (z.B. durch heftiges Erbrechen, Bewusstseinstrübung), kann dieses intravenös verabreicht werden, wenn möglich innerhalb von 8 h. N-Acetylcystein kann nach 16 h noch einen gewissen Schutz bieten.

•Paracetamolkonzentration im Plasma messen (nicht früher als 4 h nach Einnahme).

Hepatische Test müssen zu Beginn der Behandlung und alle 24 h durchgeführt und wiederholt werden. In den meisten Fällen normalisieren sich die hepatischen Transaminasen nach 1–2 Wochen mit vollständiger Wiederherstellung der Leberfunktion. In sehr schweren Fällen, kann jedoch eine Lebertransplantation notwendig sein.

Detaillierte Informationen zur Therapie können bei Tox Info Suisse erfragt werden.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code:

N02BE51

Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik/Klinische Wirksamkeit

Dextromethorphan ist ein Morphinderivat. Dextromethorphan und sein aktiver Metabolit Dextrorphan dämpfen den Hustenreflex durch Erhöhung der zentralen Reizschwelle. Dextromethorphan und Dextrorphan binden im ZNS u.a. an Sigma- und PCP₂-Rezeptoren (Dopamin-Wiederaufnahme). Dextrorphan ist zudem ein N-Methyl-D-Aspartat-Antagonist. Dextromethorphan und Dextrorphan können im ZNS akkumulieren, insbesondere bei CYP2D6-defizienten Personen, bei Anwendung über mehrere Tage oder bei Anwendung von höheren als den empfohlenen Dosierungen. Die Wirkdauer ist deshalb von der Dosierung und der Anwendungsdauer (siehe «Pharmakokinetik») abhängig. Wegen der zentralen Akkumulation können die unerwünschten Wirkungen bei längerer Anwendung übermässig verstärkt werden.

Paracetamol ist ein Analgetikum und Antipyretikum mit zentraler und peripherer Wirkung. Der Wirkungsmechanismus ist nicht eindeutig geklärt. Der analgetische Wirkungsmechanismus beruht auf der Hemmung der Prostaglandinsynthese, die vorwiegend zentral und geringer auch peripher erfolgt. Die antipyretische Wirkung beruht auf einer Hemmung des Effektes endogener Pyrogene und auf das hypothalamische Temperaturregulationszentrum. Paracetamol verfügt über keine ausgeprägte antiphlogistische Wirkung und hat keinen Einfluss auf die Hämostase oder die Magenschleimhaut.

Doxylaminsuccinat, ein Antihistaminikum, hat zum Zweck, die Schleimhautsekretionen sowie das störende Niesen einzuschränken. Diese Substanz hat ebenfalls eine leicht sedative Wirkung.

Ephedrinsulfat, ein indirektes Sympathomimetikum, erlaubt ein Abschwellen der Schleimhäute und vermindert kombiniert mit der Wirkung des Doxylaminsuccinats die katarrhalischen Veränderungen der Atemwege und der Schleimhäute.

Pharmakokinetik

Angaben gültig für eine Dosis von 30 ml

Distribution

Zur Verteilung von Dextromethorphan und Dextrorphan sind keine quantitativen Daten verfügbar, doch ist bekannt, dass beide Substanzen in das ZNS aufgenommen werden. Eine Plasma-Eiweissbindung wurde bisher nicht nachgewiesen. Dextromethorphan und seine Metaboliten treten in geringen Mengen in die Muttermilch über, es ist jedoch nicht bekannt, ob sie die Plazentaschranke passieren.

Metabolismus

Dextromethorphan unterliegt einer ausgeprägten ersten Leberpassage. Der Nachweis des aktiven Metaboliten Dextrorphan im Plasma ist bereits etwa 15 Minuten nach oraler Einnahme von Dextromethorphan möglich. Maximale Plasmaspiegel von Dextrorphan werden nach 1–2 Stunden erreicht. Dextromethorphan wird über das Cytochrom P450-Isoenzym CYP2D6 metabolisiert, und der Metabolismus ist sättigbar. Die Hauptmetaboliten nach O- und N-Demethylierung sind Dextrorphan sowie dessen inaktives Glucuronid und Sulfat-Ester. Weitere Metaboliten sind Methoxy-Methorphane und Hydroxy-Methorphane.

Die Hauptmetaboliten haben annähernd die gleiche hustenhemmende Wirkung wie Dextromethorphan selbst.

Elimination

Dextromethorphan und seine Metaboliten werden überwiegend im Urin ausgeschieden. Die Eliminationshalbwertszeit von Dextromethorphan und damit auch von Dextrorphan ist von der eingenommenen Dosis und vom CYP2D6-Status der Patienten (siehe unten) abhängig, und sie steigen zusätzlich mit zunehmender Anwendungsdauer.

Die Eliminationshalbwertszeit von Dextromethorphan variiert stark. In einer Studie war sie bei schnellen Metabolisierern ohne Stoffwechselblockade nicht messbar, in anderen betrug sie 40 Stunden und mehr. Die Eliminationshalbwertszeit von Dextrorphan variiert zwischen 2.5 und 3.5 Stunden.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Paracetamol:

Leberinsuffizienz:

•Die Plasmahalbwertszeit ist bei Patienten mit leichter Leberinsuffizienz weitgehend unverändert. Bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz ist sie jedoch erheblich verlängert.

•In klinischen Studien mit oralem Paracetamol wurde anhand von erhöhten Paracetamol Plasma-Konzentrationen und längerer Eliminations-Halbwertszeit bei Patienten mit einer chronischen Lebererkrankung einschliesslich bei Patienten mit durch Alkohol verursachte Leberzirrhose, ein mässig beeinträchtigter Metabolismus von Paracetamol gezeigt. Es wurde jedoch keine signifikante Paracetamol-Akkumulation beobachtet. Die erhöhte Paracetamol Plasma-Halbwertszeit wurde mit einem verminderten synthetischen Leistungsvermögen der Leber in Zusammenhang gebracht. Aus diesem Grund sollte Paracetamol bei Patienten mit einer Lebererkrankung mit Vorsicht eingesetzt werden. Paracetamol ist kontraindiziert, wenn eine dekompensierte aktive Lebererkrankung besteht, insbesondere durch Alkoholüberkonsum verursachte Hepatitis (wegen der CYP2E1 Induktion, die zu einer erhöhten Bildung von hepatotoxischen Metaboliten des Paracetamols führt).

Ältere Patienten:

Die Halbwertszeit kann bei alten Personen verlängert sein und mit einer Verminderung der Arzneimittel-Clearance einhergehen.

Dextromethorphan:

Metabolismus und Elimination sind bei Patienten mit einem CYP2D6-Mangel stark verzögert. Auf Grund eines genetischen Polymorphismus zählen 10–15 % der Bevölkerung zu den sogenannten langsamen Metabolisierern (Debrisoquin-Typ). Bei einer Leber- oder Nierenfunktionsstörung muss ebenfalls mit einer verzögerten Elimination gerechnet werden.

Präklinische Daten

Akute und chronische Toxizität

Paracetamol

Sehr hohe akute Dosen von Paracetamol sind hepatotoxisch.

Im Tierversuch zur subchronischen und chronischen Toxizität von Paracetamol an Ratte und Maus traten Läsionen im Magen-Darm-Trakt, Blutbildveränderungen, Degeneration des Leber- und Nierenparenchyms bis hin zu Nekrosen auf. Die Ursachen dieser Veränderungen sind einerseits auf den Wirkungsmechanismus und andererseits auf den Metabolismus von Paracetamol zurückzuführen. Die Metaboliten, denen die toxischen Wirkungen zugeschrieben werden, und die entsprechenden Organveränderungen sind auch beim Menschen nachgewiesen. Daher sollte Paracetamol nicht über längere Zeit und in höheren Dosen eingenommen werden.

Dextromethorphanhydrobromid

Untersuchungen zur subchronischen und chronischen Toxizität an Hund und Ratte ergaben keine Hinweise auf substanzbedingte toxische Effekte.

Doxylaminsuccinat

Ratten zeigten bis zu einer Dosis von 90 mg Doxylaminsuccinat/kg/Tag über 38 Tage keine toxischen Effekte. Dosen von 200 mg Doxylaminsuccinat/kg/Tag führten zu einer Reduzierung des Appetits und der Wachstumsrate.

Substanzbedingte hämatologische und histologische Veränderungen wurden in keiner Studie beobachtet.

Mutagenes und karzinogenes Potential

Paracetamol

In verschiedenen Untersuchungen wurde ein genotoxisches Potential festgestellt. Dieses ist jedoch zu relativieren, da dosisabhängig. Aufgrund der mutmasslichen Mechanismen, welche diese Effekte auslösen, kann davon ausgegangen werden, dass bei Dosen unterhalb bestimmter Grenzwerte keine genotoxischen Wirkungen auftreten, wobei aber bei verminderter Glutathionreserve tiefere Schwellenwerte möglich sind. Die Schwellenwerte, ab denen im Tierversuch eine genotoxische Wirkung gezeigt werden konnte, liegen jedoch klar im toxischen Dosisbereich, welcher Leber- und Knochenmarkschädigungen verursacht. Zudem sind nicht-hepatotoxische Dosen (bis 300 mg/kg bei der Ratte und 1000 mg/kg bei der Maus) nicht karzinogen. Es kann deshalb praktisch ausgeschlossen werden, dass therapeutische Dosen eine genotoxische oder karzinogene Wirkung haben.

Umfangreiche Untersuchungen ergaben keine Evidenz für ein relevantes genotoxisches Risiko von Paracetamol im therapeutischen, d.h. nicht-toxischen Dosisbereich.

Aus Langzeituntersuchungen an Ratten und Mäusen liegen keine Hinweise auf relevante tumorigene Effekte in nicht-hepatotoxischen Dosierungen von Paracetamol vor.

Ephedrinsulfat

An Salmonella typhimurium (AMES-Test) war Ephedrin mit und ohne metabolische Aktivierung nicht mutagen. Ebenso konnte keine klastogene Wirkung an CHL-Zellen in vitro festgestellt werden.

Bei Dosierungen, die etwa dem 10- bis 30-fachen der Humandosis entsprachen, wirkte Ephedrin bei Maus und Ratte nicht karzinogen.

Dextromethorphanhydrobromid

Dextromethorphanhydrobromid ist unzureichend bezüglich mutagener Wirkungen untersucht worden. Ein bakterieller Test auf Punktmutationen verlief negativ. Ein mutagenes Potential kann nicht ausreichend beurteilt werden. Langzeituntersuchungen am Tier auf ein karzinogenes Potential liegen nicht vor.

Doxylaminsuccinat

Doxylamin ist ausreichend auf mutagene Wirkungen geprüft worden. In-vitro- und in-vivo-Studien zeigten keine relevanten Hinweise auf ein mutagenes Potential von Doxylamin.

Unter hohen Dosierungen kam es in einer Kanzerogenitätsstudie an Ratten durch metabolische Mehranforderung in der Leber zur Ausbildung von Degenerationen und nachfolgend zu proliferativen Veränderungen der Leberzellen. Auf dem Boden dieser Veränderungen haben sich in einigen Fällen gute und bösartige Leberzelltumoren entwickelt.

Reproduktionstoxikologie

Paracetamol

Toxikologische Studien zeigten keine Effekte auf die Reproduktion und keine teratogene Wirkung bei den mit Paracetamol behandelten Tieren.

Mehrfachgabe hoher (hepatotoxischer) Dosen von Paracetamol führte zu testikulärer Atrophie bei Maus und Ratte. Die wiederholte Gabe sehr hoher Dosen von Paracetamol (≥500 mg/kg) an männliche Ratten resultierte in verminderter Fertilität (Beeinträchtigung von Libido und sexueller Leistung sowie Spermienbeweglichkeit).

Sonstige Hinweise

Beeinflussung diagnostischer Methoden

Paracetamol kann Störungen der Blutzuckermessungen verursachen, wenn die Glukoseoxidase-Methode verwendet wird. Es kann auch für die scheinbare Erhöhung der Urikämie verantwortlich sein, wenn sie mittels der Phosphowolframat-Reduktionsmethode bestimmt wird.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Bei Raumtemperatur (15–25 °C) lagern. Unzugänglich für Kinder aufbewahren.

Hinweise

Das Arzneimittel enthält 15 % Vol. Alkohol, d.h. 3.83 g Alkohol pro tägliche Dosis von 30 ml.

Zulassungsnummer

41799 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Procter & Gamble International Operations, Lancy.

Domizil: 1213 Petit-Lancy.

Stand der Information

Dezember 2023.

Interne Versionsnummer: 6.0