Zusammensetzung

Wirkstoffe

Paracetamolum, Pseudoephedrini hydrochloridum, Dextromethorphani hydrobromidum.

Hilfsstoffe

Amylum maydis, lactosum monohydricum 120 mg, cellulosum mikrokristallinum, carboxymethylamylum natricum A corresp. natrium max 3.17 mg, povidonum (E 1201), magnesii stearas (E 470b).

Filmüberzug:

Hypromellosum, ethylcellulosum, talcum, titanium dioxidum (E 171), ferri oxidum flavum (E172), ferri oxidum nigrum (E 172), aqua purificata.

Pretuval Grippe und Erkältung enthält 0.19 g verwertbare Kohlenhydrate pro Filmtablette und ist deshalb auch für Diabetiker bzw. Diabetikerinnen geeignet.

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

1 Filmtablette mit Bruchrille enthält 300 mg Paracetamolum, 30 mg Pseudoephedrini hydrochloridum und 20 mg Dextromethorphani hydrobromidum corresp. 14,66 mg Dextromethorphanum.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Symptome grippaler Infekte und Erkältungskrankheiten wie Husten, insbesondere trockener Reizhusten, Rhinorrhoe, Fieber und Schmerzen.

Dosierung/Anwendung

Die maximale Tagesdosis darf nicht überschritten werden. Um das Risiko einer Überdosierung zu verhindern, sollte sichergestellt werden, dass andere Arzneimittel, die gleichzeitig eingenommen werden, kein Paracetamol enthalten.

Falls die Symptome länger als 3 Tage anhalten, ohne dass eine Verbesserung eintritt, sollte ein Arzt oder eine Ärztin aufgesucht werden.

Erwachsene und Jugendliche ab 12 Jahren: 1 Filmtablette 3- bis 4-mal täglich, unzerkaut mit genügend Flüssigkeit einnehmen.

Übliches Dosierungsintervall: 6 Stunden;

maximale Tagesdosis: 4 Filmtabletten.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Die Tabletten weisen eine Bruchrille auf und können an der Bruchrille zur erleichterten Einnahme geteilt werden, nicht aber zur Dosierung einer Teildosis.

Kinder und Jugendliche:

Für Kinder und Jugendliche unter 12 Jahren ist Pretuval Grippe und Erkältung nicht geeignet.

Eine Überdosierung kann zu sehr schweren Leberschäden führen.

Kontraindikationen

• Überempfindlichkeit gegenüber Paracetamol und verwandten Substanzen (z.B. Propacetamol), Pseudoephedrinhydrochlorid, Dextromethorphanhydrobromid oder einem der Hilfsstoffe.
• Schwere Hypertonie.
• Schwere koronare Herzkrankheit.
• Schwere Leberfunktionsstörungen (Leberzirrhose und Aszites) /akute Hepatitis oder dekompensierte, aktive Lebererkrankung.
• Nierenfunktionsstörungen.
• Hämolytische Anämie.
• Engwinkelglaukom.
• Epilepsie.
• Gleichzeitige Behandlung mit einem MAO-Hemmer, mit Sympathomimetika oder mit einem serotoninergen Arzneimittel (z.B. gewisse Antidepressiva und Anorektika) oder innerhalb von 14 Tagen nach Absetzen einer solchen Therapie.
• Hereditäre konstitutionelle Hyperbilirubinämie (Morbus Meulengracht).
• Dextromethorphan: für Kinder unter 2 Jahren.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

In folgenden Fällen ist vor Behandlungsbeginn eine ärztliche Konsultation erforderlich:

Patienten mit kardiovaskulären, thyreoidalen oder Prostata-Erkrankungen oder mit Hypertonie, Nieren- und/oder Leberinsuffizienz, hämolytischer Anämie bei Glucose-6-Phosphat-Dehydrogenase-Mangel, gleichzeitigem Gebrauch von potenziell lebertoxischen oder leberenzyminduzierenden Arzneimitteln.

Höhere Dosierungen als empfohlen bergen das Risiko einer sehr schweren Leberschädigung. Klinische Symptome einer Leberschädigung können normalerweise 1 bis 2 Tage nach einer Paracetamol-Überdosierung gesehen werden. Eine maximale Leberschädigung kann gewöhnlich nach 3 bis 4 Tagen beobachtet werden. Die Behandlung mit einem Antidot soll so schnell wie möglich begonnen werden (siehe «Überdosierung»).

Schwere Hautreaktionen: Paracetamol und Pseudoephedrin können schwere Hautreaktionen wie akute generalisierte exanthematische Pustolose (AGEP) auslösen.

Paracetamol kann schwere Hautreaktionen wie, Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) und toxisch-epidermale Nekrolyse (TEN) auslösen, die letal verlaufen können. Bei AGEP kann der akute pustulöse Ausschlag innerhalb der ersten beiden Behandlungstage auftreten und mit Fieber und zahlreichen, kleinen, hauptsächlich nicht-follikulären Pusteln verbunden sein, die in einem ausgedehnten ödematösen Erythem auftreten und hauptsächlich in den Hautfalten, am Rumpf und den oberen Extremitäten lokalisiert sind. Die Patienten sollten sorgfältig überwacht werden. Patienten sollten über die Symptome schwerer Hautreaktionen informiert werden. Beim ersten Auftreten von Symptomen wie Fieber, Erythem oder viele kleine Pusteln oder anderen Anzeichen einer Überempfindlichkeit, sollte die Anwendung von Pretuval Grippe und Erkältung abgebrochen und erforderlichenfalls geeignete Massnahmen ergriffen werden.

Wie alle sympathomimetischen Amine soll Pseudoephedrin bei Patienten mit Hypertonie, Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Glaukomdisposition, Prostatahypertrophie und Diabetes mellitus mit Vorsicht angewendet werden.

Ischämische Kolitis: Es wurden einige Fälle von ischämischer Kolitis bei der Anwendung von Pseudoephedrin berichtet. Pretuval Grippe und Erkältung sollte abgesetzt und ärztlicher Rat eingeholt werden, wenn plötzlich Bauchschmerzen, rektale Blutungen oder andere Symptome einer ischämischen Kolitis auftreten.

Ischämische Optikusneuropathie: Es wurden Fälle von ischämischer Optikusneuropathie bei der Anwendung von Pseudoephedrin berichtet. Bei plötzlichem Auftreten eines Verlusts des Sehvermögens oder einer verminderten Sehschärfe, wie bei einem Skotom, sollte die Anwendung von Pseudoephedrin abgebrochen werden.

Ältere Patienten (über 65 Jahre) können auf sympathomimetische Amine (wie Pseudoephedrin) sehr empfindlich reagieren (siehe «Überdosierung»).

Vorsicht ist geboten bei Alkoholabusus. Alkohol kann die Hepatotoxizität von Paracetamol steigern, dies insbesondere bei gleichzeitiger Nahrungskarenz. In solchen Fällen kann bereits eine therapeutische Paracetamoldosis zur Leberschädigung führen.

Der Patient bzw. die Patientin muss darauf aufmerksam gemacht werden, dass Schmerzmittel nicht ohne ärztliche Verordnung über längere Zeit regelmässig eingenommen werden dürfen.

Länger dauernde Schmerzen bedürfen einer ärztlichen Abklärung. Der Patient ist darauf hinzuweisen, dass bei chronischer Einnahme von Analgetika Kopfschmerzen auftreten können, die zu erneuter Einnahme und damit wiederum zum Unterhalt der Kopfschmerzen führen können (sogenanntes Analgetika-Kopfweh).

Die langfristige Einnahme von Schmerzmitteln, insbesondere bei Kombination mehrerer schmerzstillender Wirkstoffe, kann zur dauerhaften Nierenschädigung mit dem Risiko eines Nierenversagens (Analgetika-Nephropathie) führen.

Bei Patienten mit erschöpftem Glutathionstatus, wie z.B. bei einer Sepsis, kann die Anwendung von Paracetamol das Risiko einer metabolischen Azidose erhöhen.

Während der Einnahme therapeutischer Dosen von Paracetamol kann die Serum-Alanin-Aminotransferase ansteigen.

Antitussiva sollten ohne Abklärung der Ursache des Hustens nur kurzfristig eingenommen werden.

Bei Asthma bronchiale, chronisch-obstruktiver Lungenerkrankung oder anderen Zuständen mit respiratorischer Insuffizienz oder erhöhter bronchialer Schleimbildung ist Pretuval Grippe und Erkältung mit Vorsicht anzuwenden. Dextromethorphan ist Substrat, der Metabolit 3-Methoxymorphinon ein Hemmer von CYP2D6, weshalb die gleichzeitige Einnahme anderer Arzneimittel, die über dieses Isoenzym metabolisiert werden, vermieden werden sollte. Dies betrifft insbesondere gewisse Antidepressiva, Anorektika, Betablocker und Antihistaminika (siehe «Kontraindikationen», «Interaktionen» und «Überdosierung»).

Serotonin-Syndrom

Serotonerge Wirkungen, einschliesslich der Entwicklung eines möglicherweise lebensbedrohlichen Serotonin-Syndroms, wurden für Dextrometorphan bei gleichzeitiger Einnahme von serotonergen Wirkstoffen, wie selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmern (Selektive Serotonin Re-Uptake Inhibitors, SSRIs), Wirkstoffen, die den Stoffwechsel von Serotonin beinträchtigen (einschliesslich Monoaminoxidase-Hemmer (MAOIs)) und CYP2D6-Inhibitoren berichtet.

Das Serotonin-Syndrom kann Veränderungen des mentalen Status, autonome Instabilität, neuromuskuläre Anomalien und/oder gastrointestinale Symptome umfassen.

Bei Verdacht auf ein Serotonin-Syndrom sollte eine Behandlung mit Pretuval Grippe und Erkältung eingestellt werden.

Pädiatrische Population

Auch bei Kindern können im Falle einer Überdosierung schwerwiegende unerwünschte Ereignisse auftreten, einschliesslich neurologischer Störungen. Die empfohlene Dosis soll nicht überschritten werden.

Die Kombination mit anderen Opioiden ist zu vermeiden.

Dextromethorphan darf nicht in höheren Dosen oder länger als empfohlen verwendet werden.

Es wurde über Fälle von Dextromethorphan-Missbrauch bei Jugendlichen, aber auch bei älteren Personen berichtet. Vorsicht ist besonders bei Jugendlichen und jungen Erwachsenen sowie bei Patienten mit einer Vorgeschichte bzgl. Drogenmissbrauch oder psychoaktiven Substanzen geboten.

Zusätzlich hat Dextromethorphan ein Abhängigkeitspotential. Bei längerem Gebrauch können sich Toleranz mit Überdosierung, psychische und physische Abhängigkeit entwickeln.

Pretuval Grippe und Erkältung Filmtabletten enthalten Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.

Pretuval Grippe und Erkältung Filmtabletten enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Filmtablette, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».

Interaktionen

Paracetamol

Enzyminduktoren wie Phenobarbital, Phenytoin, Carbamazepin, Isonicotinsäurehydrazid (Isoniazid, INH) und Rifampicin steigern die Hepatotoxizität.

Alkohol: siehe unter «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».

Arzneimittel, welche die Magenentleerung verlangsamen (z.B. Propanthelin) senken die Resorptionsgeschwindigkeit.

Arzneimittel, welche die Magenentleerung beschleunigen (z.B. Metoclopramid) steigern die Resorptionsgeschwindigkeit.

Chloramphenicol: Die Eliminationshalbwertszeit von Chloramphenicol wird durch Paracetamol um das 5-Fache verlängert.

Der antikoagulierende Effekt von Warfarin und anderen Kumarinen kann bei einer langfristigen, täglichen Einnahme von Paracetamol verstärkt auftreten und damit das Risiko von Blutungen erhöhen. Gelegentliche Einnahmen haben keinen signifikanten Effekt. Daten zur Interaktion von Paracetamol mit den neueren oralen Antikoagulantien (Dabigatran, Rivaroxaban, Apixaban) liegen nicht vor.

Die 5-Hydroxytryptamin- Typ-3-Antagonisten Tropisetron und Granisetron können den analgetischen Effekt von Paracetamol durch eine pharmakodynamische Interaktion vollständig inhibieren.

Salicylamid: Salicylamid verlängert die Eliminationshalbwertszeit von Paracetamol und vermehrt den Anfall lebertoxischer Metabolite.

Chlorzoxazon: Bei gleichzeitiger Gabe von Paracetamol und Chlorzoxazon steigt die Hepatotoxizität beider Substanzen.

Zidovudin: Durch die gleichzeitige Anwendung von Zidovudin und Paracetamol wird die Neigung zu einer Neutropenie verstärkt.

Probenecid hemmt die Konjugation von Paracetamol mit Glucuronsäuren und führt dadurch zu einer reduzierten Paracetamol-Clearance. Bei gleichzeitiger Einnahme sollte die Paracetamoldosis verringert werden.

Cholestyramin verringert die Aufnahme von Paracetamol.

Pseudoephedrin

Eine gleichzeitige Therapie mit MAO-Hemmern, die eine Verstärkung der Pseudoephedrin-Wirkung hervorrufen können, muss vermieden werden.

Die leichten sympathomimetischen Eigenschaften von Pseudoephedrin können die zentral stimulierende Wirkung anderer Sympathomimetika verstärken.

Die Kombination mit Antihypertensiva, Digitalis oder trizyklischen Antidepressiva soll ebenfalls vermieden werden.

Die Absorption von Pseudoephedrin aus dem Magen-Darm-Trakt kann durch gleichzeitige Gaben von Aluminiumhydroxyd erhöht werden.

Dextromethorphan

Dextromethorphan ist ein Substrat, sein Metabolit 3-Methoxymorphinon ein Hemmer von CYP2D6. Die gleichzeitige Einnahme anderer CYP2D6-Inhibitoren kann zu einer gegenseitigen Erhöhung der Wirkstoffspiegel und zur Verzögerung der Elimination führen. Dies betrifft insbesondere gewisse Antidepressiva (einige Serotonin-Wiederaufnahmehemmer, MAO-Hemmer, trizyklische Antidepressiva) und H2-Rezeptor-Antagonisten (Cimetidin und Ranitidin) (siehe «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Die Einnahme von Grapefruitsaft oder anderen CYP3A4-Hemmern kann die Bioverfügbarkeit, die Absorption und die Ausscheidung von Dextromethorphan erhöhen. Variationen im individuellen metabolischen Phänotyp beeinflussen das Mass der Interaktion.

Alkohol kann die unerwünschten Wirkungen von Dextromethorphan verstärken.

Die gleichzeitige Gabe von serotoninergen Arzneimitteln kann ein serotoninerges Syndrom auslösen (siehe «Kontraindikationen»).

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Bei der Anwendung von Pretuval Grippe und Erkältung während Schwangerschaft und Stillzeit ist Vorsicht geboten.

Es sind keine kontrollierten Studien mit der vorliegenden Kombination, weder am Tier noch am Menschen, vorhanden.

Basierend auf epidemiologischen Daten gilt eine Paracetamol-Einnahme in korrekter Dosierung während der Schwangerschaft bezüglich des Risikos von Funktions- und Organschäden, Missbildungen und Adaptationsstörungen zurzeit als wenig bedenklich, aber es stehen keine kontrollierten Studien bei schwangeren Frauen zur Verfügung.

Über die Reproduktionstoxizität von Pseudoephedrinhydrochlorid bei Tieren liegen ungenügende Daten vor. Pseudoephedrinhydrochlorid durchdringt die Plazentaschranke.

Für Dextromethorphan sind bisher keine teratogenen Effekte bekannt geworden. Für andere Substanzen vom Dextromethorphan-Typ ist jedoch bekannt, dass sie die zerebrale Entwicklung des Fötus beeinträchtigen können. Falls Dextromethorphan pränatal verabreicht wird, kann eine atemdepressive Wirkung beim Neugeborenen nicht ausgeschlossen werden.

Pretuval Grippe und Erkältung sollte deshalb während der Schwangerschaft nur nach kritischer Abwägung von Nutzen und Risiko und nur unter ärztlicher Aufsicht angewendet werden.

Stillzeit

Paracetamol und Pseudoephedrin treten in die Muttermilch über. Die Konzentration von Paracetamol in der Muttermilch ist ähnlich wie die momentane Konzentration im Plasma der Mutter. Über Hautausschlag bei gestillten Säuglingen wurde berichtet. Es sind jedoch keine bleibenden, nachteiligen Folgen für den Säugling bekannt.

Obwohl Dextromethorphan und der Metabolit Dextrophan nur in geringem Ausmass in die Muttermilch ausgeschieden werden, wird von einer Anwendung von Pretuval Grippe und Erkältung während der Stillzeit abgeraten.

Fertilität

Es gibt Hinweise, dass Wirkstoffe, welche die Cyclooxygenase/Prostaglandin-Synthese inhibieren, die weibliche Fertilität durch einen reversiblen Effekt auf die Ovulation beeinträchtigen können. Dieser Effekt ist nach Absetzung der Behandlung reversibel. Da man annimmt, dass Paracetamol die Prostaglandin-Synthese inhibiert, könnte es die weibliche Fertilität beeinflussen.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Pretuval Grippe und Erkältung kann auch bei bestimmungsgemässem Gebrauch das Reaktionsvermögen so weit verändern, dass die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Strassenverkehr oder zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigt wird. Dies gilt in verstärktem Masse bei längerer Anwendung des Präparates sowie bei gleichzeitigem Alkoholkonsum.

Unerwünschte Wirkungen

Sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1000, <1/100), selten (≥1/10'000, <1/1000), sehr selten (≥1/100'000, <1/10'000).

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Selten: allergisch bedingte Thrombozytopenie, Leukopenie, Agranulozytose, Panzytopenie, Neutropenie, hämolytische Anämie.

Erkrankungen des Immunsystems

Selten: allergische Reaktionen wie Quincke-Ödem (Angioödem), Atemnot, Bronchospasmus, Schweissausbruch, Übelkeit, Blutdruckabfall bis hin zum Schock.

Selten: Ein kleiner Teil der Patienten bzw. der Patientinnen mit Acetylsalicylsäure-induziertem Asthma oder anderen Manifestationen einer sogenannten Acetylsalicylsäure-Intoleranz kann in ähnlicher Weise auch auf Paracetamol reagieren (Analgetika-Asthma).

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Gelegentlich: Inappetenz.

Erkrankungen des Nervensystems

Gelegentlich: Sedierung, Schwindel, Unruhe, Schlafstörungen, Mundtrockenheit.

Selten: Verwirrtheit, Atemdepression.

Sehr selten: Dystonie, Muskelkrämpfe.

Augenerkrankungen

Nicht bekannt: Ischämische Optikusneuropathie.

Herzerkrankungen

Gelegentlich: Tachykardie.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Gelegentlich: Nausea, Erbrechen, Obstipation.

Selten: Diarrhoe.

Nicht bekannt: Ischämische Kolitis.

Leber- und Gallenerkrankungen

Siehe unter «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Überdosierung».

Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes

Gelegentlich: Erythematöse, urtikarielle Hautreaktionen und Hautrötungen.

Sehr selten: Akute generalisierte exanthematöse Pustulose (AGEP), Stevens-Johnson-Syndrom, toxisch-epidermale Nekrolyse (TEN, Lyell-Syndrom).

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Nierenschädigung, insbesondere im Falle einer Überdosierung.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Eine unverzügliche medizinische Betreuung ist im Falle einer Überdosierung notwendig, auch wenn die Symptome nicht präsent sind.

Paracetamol

Nach oraler Einnahme von 7,5 -10 g Paracetamol bei Erwachsenen und von 150 - 200 mg/kg beim Kind (besonders bei prädisponierten Patienten wie z.B. solchen mit erhöhtem Alkoholkonsum oder verminderter Glutathionreserve, bei Nahrungskarenz schon in geringeren Dosen) kommt es zu akuten Vergiftungserscheinungen an Zellen der Leber und des Nierentubulus in Form von lebensgefährlichen Zellnekrosen.

Plasmakonzentrationen von >200 mg/ml nach 4 Std., von >100 mg/ml nach 8 Std., von >50 mg/ml nach 12 Std. und von >30 mg/ml nach 15 Std. führen zu Leberschäden mit tödlichem Verlauf im Coma hepaticum. Die Hepatotoxizität steht in direkter Abhängigkeit zur Plasmakonzentration.

Erste Anzeichen klinischer Symptome einer Leberschädigung sind gewöhnlich nach 1 bis 2 Tagen feststellbar und sie erreichen das Maximum nach 3 bis 4 Tagen.

Anzeichen und Symptome einer Paracetamol-Überdosierung

1. Phase (= 1. Tag): Übelkeit, Erbrechen, abdominale Schmerzen, Appetitlosigkeit, allgemeines Krankheitsgefühl.

2. Phase (= 2. Tag): subjektive Besserung, Lebervergrösserung, erhöhte Transaminasewerte, erhöhte Bilirubinwerte, Thromboplastinzeit verlängert.

3. Phase (= 3. Tag): Transaminasewerte stark erhöht, Ikterus, Hypoglykämie, Leberkoma.

Behandlung

Eine wirksame Therapie sollte bereits bei Verdacht auf eine Intoxikation unverzüglich eingeleitet werden und folgende Massnahmen umfassen:

Magenspülung (ist nur innerhalb der ersten 1[–2] Stunden sinnvoll), nachfolgend Verabreichung von Aktivkohle.

Orale Gabe von N-Acetyl-Cystein oder Methionin. In Situationen, wo die orale Applikation des Antidots nicht oder nicht gut möglich ist (z.B. durch heftiges Erbrechen, Bewusstseinstrübung), kann dieses intravenös verabreicht werden, wenn möglich innerhalb von 8 Std. N-Acetyl-Cystein kann nach 16 Std. noch einen gewissen Schutz bieten.

Paracetamol-Konzentration im Plasma messen (nicht früher als 4 Std. nach Einnahme).

Hepatische Tests müssen zu Beginn der Behandlung und alle 24 Std. durchgeführt und wiederholt werden. In den meisten Fällen normalisieren sich die hepatischen Transaminasen nach 1 bis 2 Wochen mit vollständiger Wiederherstellung der Leberfunktion. In sehr schweren Fällen kann jedoch eine Lebertransplantation notwendig sein.

Detaillierte Informationen zur Therapie können bei Tox Info Suisse erfragt werden.

Pseudoephedrin

Anzeichen und Symptome einer Pseudoephedrin-Überdosierung

Eine Überdosierung von Pseudoephedrin kann zu Angstgefühlen, Tachykardie, Arrhythmien oder Hypertonie führen. Ältere Patienten können auf sympathomimetische Amine sehr empfindlich reagieren. Eine Überdosierung kann Halluzinationen sowie eine ZNS-Depressionen auslösen.

Behandlung

Erforderliche Massnahmen zur Unterstützung der Atmung und zur Kontrolle von Krämpfen sind zu ergreifen. Falls erforderlich, soll eine Magenspülung vorgenommen werden. Eine Katheterisierung der Blase kann angezeigt sein. Falls erforderlich, kann die Elimination von Pseudoephedrin durch saure Diurese oder Dialyse beschleunigt werden.

Dextromethorphan

Anzeichen und Symptome einer akuten Überdosierung

Eine Überdosierung von Dextromethorphan kann mit Übelkeit, Erbrechen, Dystonie, Unruhe, Verwirrtheit, Schläfrigkeit, Benommenheit, Nystagmus, Kardiotoxizität (Herzrasen, abnormales EKG einschliesslich QTc-Verlängerung), Ataxie, toxischer Psychose mit visuellen Halluzinationen und Übererregbarkeit verbunden sein.

Bei massiver Überdosierung können zusätzlich folgende Symptome auftreten: Koma, Atemdepression, Krämpfe.

In seltenen Fällen kann eine Überdosierung mit Dextromethorphan zum Koma und zu Hirnschädigungen führen. Einzelfälle von Überdosierungen bei Kindern und Jugendlichen verliefen letal.

Anzeichen und Symptome bei chronischer Überdosierung/Missbrauch:

In hohen Dosen hat Dextromethorphan einen euphorisierenden Effekt, was zu einer chronischen Überdosierung oder zu Missbrauch führen kann. Verschiedene unerwünschte Wirkungen wie Erregung, Vertigo, Atemdepression, Hypotonie, Tachykardie, Muskelkrämpfe, Ataxie und psychotische Zustände wie Halluzinationen und ein verändertes Bewusstsein wurden berichtet.

Entzugserscheinungen

Für den sachgemässen Gebrauch wurde gezeigt, dass Dextromethorphan weder physische Abhängigkeit hervorruft noch an Wirksamkeit aufgrund einer erhöhten Toleranz verliert noch Entzugserscheinungen verursacht. Dies wurde auch bei hohen experimentellen Dosen, verabreicht über einen kurzen Zeitraum, bestätigt. Im Rahmen eines längeren, täglichen Gebrauchs können sich jedoch Toleranz und physische Abhängigkeit entwickeln. Entzugserscheinungen für Dextromethorphan wurden dokumentiert und beinhalten Unruhe, Muskel- oder Knochenschmerzen, Schlaflosigkeit, Diarrhoe, Erbrechen und Kältegefühl.

Behandlung

Behandlung einer Dextromethorphan- Überdosierung: Speziell bei Vorliegen einer Atemdepression haben sich Naloxon und bei Krämpfen Benzodiazepine als wirksames Antidot erwiesen.

• Aktivkohle kann asymptomatischen Patienten verabreicht werden, die innerhalb der letzten Stunde eine Überdosis Dextromethorphan eingenommen haben.
• Für Patienten, die Dextromethorphan eingenommen haben und sediert oder komatös sind, kann Naloxon, in den üblichen Dosen wie zur Behandlung einer Opioidüberdosierung, in Betracht gezogen werden. Bei Krampfanfällen können Benzodiazepine, bei Hyperthermie externe Kühlmassnahmen angewendet werden.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

N02BE51

Wirkungsmechanismus

Pretuval Grippe und Erkältung dämpft den Hustenreiz (Dextromethorphan). Überdies bewirkt das Präparat ein Abschwellen der Bronchial- und der Nasenschleimhaut (Pseudoephedrin). Es besitzt auch fiebersenkende und schmerzlindernde Eigenschaften (Paracetamol).

Dextromethorphan

Dextromethorphan ist ein Morphinderivat. Dextromethorphan und sein aktiver Metabolit Dextrorphan dämpfen den Hustenreflex durch Erhöhung der zentralen Reizschwelle.

Dextromethorphan und Dextrorphan binden im ZNS u.a. an Sigma- und PCP2-Rezeptoren (Dopamin-Wiederaufnahme). Dextrorphan ist zudem ein N-Methyl-D-Aspartat-Antagonist.

Dextromethorphan und Dextrorphan können im ZNS akkumulieren, insbesondere bei CYP2D6-defizienten Personen, bei längerer Anwendung (mehr als eine Woche) von höheren als den empfohlenen Dosierungen. Die Wirkdauer ist deshalb von der Dosierung und der Anwendungsdauer (siehe «Pharmakokinetik») abhängig.

Die übermässige Verstärkung der unerwünschten Wirkungen bei längerer Anwendung wird mit der zentralen Akkumulation in Verbindung gebracht.

Dextromethorphan inhibiert in therapeutischen Dosen die Aktivität der Cilien des respiratorischen Flimmerepithels nicht.

Dextromethorphan hat keine analgetische und nur geringe sedierende Aktivität, obwohl es strukturell mit Morphium verwandt ist.

Paracetamol

Paracetamol ist ein Analgetikum und Antipyretikum mit zentraler und peripherer Wirkung. Der Wirkungsmechanismus von Paracetamol ist nicht eindeutig geklärt. Für die analgetische Wirkung ist nachgewiesen, dass die Hemmung der Prostaglandin-Synthese zentral stärker ist als peripher.

Die antipyretische Wirkung beruht auf einer Hemmung des Effektes endogener Pyrogene auf das hypothalamische Temperaturregulationszentrum.

Paracetamol verfügt über keine ausgeprägte antiphlogistische Wirkung und hat keinen Einfluss auf die Hämostase oder die Magenschleimhaut.

Pseudoephedrin

Pseudoephedrin ist ein sympathomimetisches Amin mit α-adrenerger und nur schwacher β-adrenerger Wirkung. Pseudoephedrin ist ein Stereoisomer von Ephedrin mit ähnlichen Eigenschaften, jedoch im Gegensatz zu diesem mit nur geringem Einfluss auf das ZNS und den Blutdruck. Es bewirkt Vasokonstriktion und damit Schleimhautabschwellung der oberen Luftwege.

Pharmakodynamik

Siehe Wirkungsmechanismus

Klinische Wirksamkeit

Siehe Wirkungsmechanismus

Pharmakokinetik

Absorption

Paracetamol wird rasch und vollständig aus dem Gastrointestinaltrakt absorbiert. Nach oraler Verabreichung wird die maximale Plasmakonzentration nach ½ bis maximal 2 Stunden erreicht.

Pseudoephedrin wird ebenfalls rasch und vollständig aus dem Gastrointestinaltrakt absorbiert.

Dextromethorphan wird nach oraler Verabreichung rasch und praktisch vollständig aus dem Intestinaltrakt resorbiert. Maximale Plasmaspiegel werden nach 2 - 3 Stunden erreicht.

Distribution

Paracetamol wird nahezu gleichmässig in die meisten Körperflüssigkeiten verteilt. Das Verteilungsvolumen beträgt ca. 1,3 l/kg. Bei therapeutischer Dosierung ist die Plasmaproteinbindung gering (<20%), bei Überdosierung liegt sie bei 50%.

Es liegen keine Daten über die Verteilung von Pseudoephedrin vor. Pseudoephedrin durchdringt die Blut-Hirn- und die Plazentaschranke.

Zur Verteilung von Dextromethorphan und Dextrorphan sind keine quantitativen Daten verfügbar, doch ist bekannt, dass beide Substanzen in das ZNS aufgenommen werden. Es ist nicht bekannt, ob Dextromethorphan und Dextrorphan an Plasmaproteine gebunden werden. Dextromethorphan und seine Metaboliten treten in geringen Mengen in die Muttermilch über, doch ist nicht bekannt, ob sie die Plazentaschranke passieren.

Metabolismus

Paracetamol wird in der Leber metabolisiert und unterliegt hauptsächlich 2 Biotransformationswegen: Es wird in glukuronidierter (60–80%) oder sulfatierter (20–40%) Form mit dem Urin ausgeschieden. Eine kleinere Menge (<4%) wird durch Cytochrom P450 oxidiert und in einen vermutlich hepatotoxischen Metaboliten umgewandelt. Er wird normalerweise durch Konjugation mit Glutathion entgiftet. Die Fähigkeit für die Konjugation ist bei älteren Patienten bzw. Patientinnen nicht beeinträchtigt.

Pseudoephedrin wird nicht von Monoaminooxidasen transformiert. Etwa 90% werden unverändert mit dem Urin ausgeschieden.

Dextromethorphan unterliegt einer ausgeprägten ersten Leberpassage. Der Nachweis des aktiven Metaboliten Dextrorphan im Plasma ist bereits etwa 15 Minuten nach oraler Einnahme von Dextromethorphan möglich. Maximale Plasmaspiegel von Dextrorphan werden nach 2-3 Stunden erreicht. Dextromethorphan wird über das Cytochrom P450-Isoenzym CYP2D6 metabolisiert, und der Metabolismus ist sättigbar. Die Hauptmetaboliten nach O- und N-Demethylierung sind Dextrorphan sowie dessen inaktives Glucuronid und dessen Sulfat-Ester. Weitere Metaboliten sind Methoxy-Methorphinane und Hydroxy-Methorphinane.

Elimination

Die Eliminationshalbwertszeit von Paracetamol beträgt nach oraler Gabe 2–2½ Std. Innert 24 Std. werden 85–100% eliminiert. Paracetamol wird renal ausgeschieden. Es geht nicht in die Galle und nur in geringem Ausmass in die Muttermilch über.

Die Halbwertszeit von Pseudoephedrin beträgt mehrere Stunden und ist abhängig von den Aziditätsverhältnissen: Bei pH-Werten von 5,6-6 im Urin wurden Eliminationshalbwertszeiten von 5-8 Stunden gemessen, bei pH 8 betrugen sie 9-15 Stunden.

Dextromethorphan und seine Metaboliten werden überwiegend im Urin ausgeschieden. Die Eliminationshalbwertszeit von Dextromethorphan und damit auch von Dextrorphan sind von der eingenommenen Dosis und vom CYP2D6-Status der Patienten (siehe unten) abhängig, und sie steigen zusätzlich mit zunehmender Anwendungsdauer. Die Eliminationshalbwertszeit von Dextromethorphan variiert deshalb stark. In einer Studie war sie bei schnellen Metabolisierern ohne Stoffwechselblockade nicht messbar, bei anderen betrug sie über 40 Stunden und mehr. Dies deutet auf einen ausgeprägten First-Pass-Effekt hin.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Paracetamol

Leberfunktionsstörungen

Die Plasmahalbwertszeit von Paracetamol ist bei Patienten bzw. Patientinnen mit leichter Leberinsuffizienz weitgehend unverändert. Bei Patienten bzw. Patientinnen mit schwerer Leberinsuffizienz ist sie jedoch erheblich verlängert. In klinischen Studien mit oralem Paracetamol wurde anhand von erhöhten Paracetamol-Plasmakonzentrationen und längerer Eliminationshalbwertszeit bei Patienten mit einer chronischen Lebererkrankung, einschliesslich Patienten mit durch Alkohol verursachter Leberzirrhose, ein mässig beeinträchtigter Metabolismus von Paracetamol gezeigt. Es wurde jedoch keine signifikante Paracetamol-Akkumulation beobachtet. Die erhöhte Paracetamol-Plasmahalbwertszeit wurde mit einem verminderten synthetischen Leistungsvermögen der Leber in Zusammenhang gebracht. Aus diesem Grund sollte Paracetamol bei Patienten mit einer Lebererkrankung mit Vorsicht eingesetzt werden. Paracetamol ist kontraindiziert, wenn eine dekompensierte aktive Lebererkrankung besteht, insbesondere durch Alkoholüberkonsum verursachte Hepatitis (wegen der CYP2E1-Induktion, die zu einer erhöhten Bildung von hepatotoxischen Metaboliten des Paracetamols führt).

Nierenfunktionsstörungen

Im Falle einer schweren Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance 10–30 ml/min) ist die Paracetamol-Elimination bei Paracetamol-Monopräparaten wenig verlangsamt, die Eliminationshalbwertszeit liegt zwischen 2 und 5,3 Stunden. Die Eliminationsgeschwindigkeit der Glucuronide und Sulfokonjugate ist 3-mal langsamer bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz als bei Gesunden. Es ist jedoch bei dieser Population bei Paracetamol-Monopräparaten keine Dosisanpassung notwendig, da die Glucuronide und Sulfokonjugate nicht toxisch sind.

Pretuval Grippe und Erkältung (fixe Arzneimittelkombination) ist bei schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance <30 ml/min.) kontraindiziert.

Bei Hämodialysepatienten bzw. -patientinnen kann die Halbwertszeit nach Gabe therapeutischer Paracetamol-Dosen um 40-50% vermindert sein.

Ältere Patienten:

Die Halbwertszeit von Paracetamol kann bei älteren Patienten bzw. Patientinnen verlängert sein und mit einer Verminderung der Arzneimittel-Clearance einhergehen. Es ist normalerweise keine Dosisanpassung erforderlich.

Dextromethorphan

Metabolismus und Elimination von Dextromethorphan sind bei Patienten bzw. Patientinnen mit einem CYP2D6-Mangel stark verzögert. Aufgrund eines genetischen Polymorphismus zählen 10 bis 15% der Bevölkerung zu den sogenannten langsamen Metabolisierern (Debrisoquin-Typ).

Bei einer Leber- oder Nierenfunktionsstörung muss ebenfalls mit einer verzögerten Elimination von Dextromethorphan gerechnet werden.

Pseudoephedrin

Niereninsuffizienz: Es muss angenommen werden, dass bei Niereninsuffizienz die Blutspiegel erhöht sind. Pseudoephedrin-Toxizität ist bei Patienten mit terminalen Nierenerkrankungen bekannt geworden.

Präklinische Daten

Paracetamol

Sehr hohe akute Dosen (>10 g) von Paracetamol sind hepatotoxisch. In verschiedenen Untersuchungen der Genotoxizität wurde ein mutagenes Potenzial festgestellt. Dieses ist jedoch zu relativieren, da dosisabhängig. Aufgrund der mutmasslichen Mechanismen, die diese Effekte auslösen, kann aber davon ausgegangen werden, dass bei Dosen unterhalb bestimmter Grenzwerte keine genotoxischen Wirkungen auftreten, wobei aber bei verminderter Glutathionreserve tiefere Schwellenwerte möglich sind. Die Schwellenwerte, ab denen im Tierversuch eine genotoxische Wirkung gezeigt werden konnte, liegen klar im toxischen Dosisbereich, der Leber- und Knochenmarkschädigungen verursacht. Zudem sind nicht-hepatotoxische Dosen (bis zu 300 mg/kg bei der Ratte und 1000 mg/kg bei der Maus) nicht karzinogen. Es kann ausgeschlossen werden, dass therapeutische Dosen eine genotoxische oder karzinogene Wirkung haben.

Toxikologische Studien zeigten keine Effekte auf die Reproduktion und keine teratogene Wirkung bei den mit Paracetamol behandelten Tieren.

Mehrfachgabe hoher (hepatotoxischer) Dosen von Paracetamol führen zu testikulärer Atrophie bei Maus und Ratte. Die wiederholte Gabe sehr hoher Dosen von Paracetamol (≥500 mg/kg) an männliche Ratten resultierte in verminderter Fertilität (Beeinträchtigung von Libido und sexueller Leistung sowie Spermienbeweglichkeit).

Pseudoephedrinhydrochlorid

Pseudoephedrin bewirkt in tierexperimentellen Studien die für die Sympathomimetika typischen pharmakologischen Effekte. Pseudoephedrin hatte in Dosen, die keine akute Toxizität beim Muttertier hervorrufen, keine embryotoxischen oder teratogenen Auswirkungen. Die Fertilität und Reproduktionsleistung wurden durch Pseudoephedrin in tierexperimentellen Studien nicht beeinträchtigt. Die molekulare Struktur von Pseudoephedrin lässt nicht auf ein mutagenes Potenzial schliessen.

Dextromethorphan

In akuten Studien wurden bei Nagern Krampfanfälle, Ataxie, Atembeschwerden, Lethargie und Tränenfluss beobachtet.

In Studien zur Embryotoxizität, peri-/postnataler Toxizität und Fertilität an Ratten bis zu oralen Dosierungen von 50 mg/kg/Tag Dextromethorphan und zur Embryotoxizität an Kaninchen wurden keine schädlichen Effekte auf die Reproduktion oder die fötale Entwicklung beobachtet. Bei neugeborenen Ratten wurde eine verlangsamte Wachstumsrate beobachtet.

Dextrometorphanhydrobromid ist unzureichend bezüglich mutagener Wirkungen untersucht worden. Ein bakterieller Test auf Punktmutationen verlief negativ, doch kann ein mutagenes Potenzial nicht ausreichend beurteilt werden.

Langzeituntersuchungen am Tier auf karzinogenes Potenzial liegen nicht vor.

Es gibt Hinweise, dass der aktive Metabolit von Dextromethorphan, Dextrorphan, eine vergleichbare hustenstillende Aktivität besitzt, jedoch eine geringere Toxizität als Dextromethorphan.

Sonstige Hinweise

Beeinflussung diagnostischer Methoden

Paracetamol kann Störungen der Blutzuckermessungen verursachen, wenn die Glukoseoxidase-Methode verwendet wird. Es kann auch für eine scheinbare Erhöhung der Urikämie verantwortlich sein, wenn sie mittels der Phosphowolframat-Reduktionsmethode bestimmt wird.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Bei Raumtemperatur (15-25°C) lagern.

Den Behälter fest verschlossen halten.

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Zulassungsnummer

49182 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Bayer (Schweiz) AG, 8045 Zürich.

Stand der Information

November 2021